北京中科白瘕风医院是三甲吗 https://jbk.39.net/yiyuanzaixian/bjzkbdfyy/jzpj/目前，针对癌症治疗的基因测序是基因检测市场的主力*，比如肺癌、乳腺癌、直肠癌，都会根据需要推荐患者进行基因检测。基因检测能准确地找到肿瘤的驱动基因变异，判断是否能进行靶向治疗，给患者的治疗带来了新的机会。
根据患者的不同情况，有时还会检测免疫治疗的一些疗效预测指标，比如PD-L1蛋白表达水平，肿瘤突变负荷TMB以及微卫星不稳定MSI等。
无论采取哪种检测方式，都是为了给患者匹配到更合适的治疗手段，所以对基因检测报告的解读尤其重要。有的时候，报告中会出现一些不常见的基因，我们可能会因为不了解而选择忽略，却没有意识到，被忽略的这些基因突变可能是很重要的。
癌度给大家解析一篇最新发布在《LungCancer》上的文献，一起来了解不常见的两个基因：KEAP1/NRF2。
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认识KEAP1和NRF2基因
NRF2基因翻译的蛋白主要是调节因子，KEAP1基因翻译的蛋白则可以敏感感知氧化还原变化。如果NRF2和KEAP1这两个蛋白结合在一起，就会影响一个信号通路，主要是抵抗外源性化学物质和氧化损伤。而化疗和放疗往往是通过这些机制来杀死肿瘤细胞的。
KEAP1与NRF2这对组合与多种疾病的发生有关系，包括糖尿病、癌症、神经退行性疾病在内的多种慢性疾病。在正常的情况下，细胞内NRF2的水平非常低，但是当它处于压力环境，如细胞*性药物、放射线的照射等情况，NRF2的水平就开始增加了。目前有一些证据表明KEAP1/NRF2信号通路是癌症进展、转移和药物耐药的关键驱动因素。
图1、KEAP1/NRF2与多种疾病的发生有关系
耐人寻味的是，KEAP1/NRF2在癌症中扮演了双重角色，它们是正常细胞解*的主要生力*，但是也会被癌细胞“劫持”，以逃避各种癌症治疗药物的攻击，影响癌症治疗的效果。
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非小细胞肺癌的治疗与KEAP1/NRF2关系是什么？
尽管KEAP1/NRF2基因突变不太常见，但是这对组合在非小细胞肺癌的突变频率却很高，23%的肺腺癌及34%的肺鳞癌存在KEAP1/NRF2突变，它们的突变频率仅次于TP53基因和KRAS基因而，且出现KEAP1/NRF2基因突变的往往是重度吸烟的患者。
图2.KEAP1/NRF2调控多种基因的表达
目前的很多临床研究数据表明，非小细胞肺癌患者中，当细胞出现了KEAP1/NRF2基因突变，就会过度表达PD-L1，而且肿瘤突变负荷TMB的数值比较高。但是尽管PD-L1和TMB这些指标上升了，但是肿瘤仍然属于“冷肿瘤”，也就是说，免疫T细胞识别不出来肿瘤细胞。
许多具有KEAP1/NRF2基因突变的肿瘤，使用免疫治疗药物之后中位总生存期并没有提高。
对于EGFR基因突变的非小细胞肺癌，KEAP1/NRF2发生突变的概率是7%，往往与靶向药物耐药相关，患者表现为很快出现病情进展。
总体来说，KEAP1/NRF2基因如果发生了突变，并不是一件好事，不管患者使用的是免疫还是靶向治疗，往往预后比较差。
图3.KEAP1/NRF2对免疫治疗的效果产生影响
此外，KEAP1/NRF2还有可能会影响肿瘤的转移。这个结论如果被彻底证实，那么可以解释一个现象：几乎所有携带KEAP1/NRF2突变的非小细胞肺癌都存在转移病灶。
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展望，更是盼望
过去的10年，很多制药公司前赴后继地针对KEAP1/NRF2基因突变研发药物，但却都以失败告终。
在动物学试验中，小分子ML能对NRF2进行抑制，当ML与化疗药物卡铂组合，可以产生不错的抗肿瘤活性，但目前仅停留在动物学水平。其次针对KEAP1/NRF2基因组合的下游也是一个思路，但是这个基因组合调控的基因数量太多了，针对下游打击的研究也很难在短时间看到效果。
截止目前，还没有针对KEAP1或NRF2的抑制剂处于临床开发或临床应用中，迫切需要更多的临床前研究来了解这对基因突变的机制，从而为开发用于新型抗癌药物铺平道路。就如KRAS基因“不可成药”说法被打破一样，针对这个基因组合的药物一定也会出现，而且必定会出现。
通过本文，希望您能了解和认识到KEAP1/NRF2基因，如果它们出现在您的基因检测报告里，要格外引起重视，及时采取一些治疗措施。
参考文献：W.C.M.Dempke,M.Reck,KEAP1/NRF2(NFE2L2)mutationsinNSCLC–fuelforasuperresistantphenotype?,LungCancer()
