北京哪家医院治疗白癜风安全 http://www.jk100f.com/m/近日，GeneticinMedicine发表一篇题为“BiallelicandmonoallelicvariantsinPLXNA1areimplicatedinanovelneurodevelopmentaldisorderwithvariablecerebralandeyeanomalies”的文章，通过对来自7个家庭10名神经发育障碍（NDD）患者的研究，发现“PLXN1A双等位基因变异（biallelicvariants)和单等位基因变异(monoallelicvariants)均可导致一种新类型的神经发育障碍”。
研究背景
神经发育障碍具有广泛的遗传和表型异质性。近年来，随着外显子组测序技术以及家系罕见变异分析的应用，已经有研究通过“基因优先/基因型驱动”（gene-first/genotype-driven）的方法来阐释与神经发育障碍（NDD）相关的表型谱。
神经丛状蛋白（plexins)是轴突引导分子信号素(semaphorins)的细胞表面蛋白受体。Plexin-A1和它的共同受体Neuropilin-1(NRP1)会结合不同类型的信号素。信号素与Plexins蛋白的胞外区域形成的二聚体会促进细胞内活化二聚体的形成，随后通过别构机制激活GTP酶激活蛋白（GAP）。
该研究围绕PLXNA1变异对具有常染色体显性（monoallelic）和隐性（biallelic）遗传模式的患者的表型的影响进行了探究，并且对PLXNA1基因在斑马鱼中同源物plxna1a和plxna1b在发育中的功能进行了描述。
研究方法
该研究围绕PLXNA1变异对具有常染色体显性（monoallelic）和隐性（biallelic）遗传模式的患者的表型的影响进行了探究，并且对PLXNA1基因在斑马鱼中同源物plxna1a和plxna1b在发育中的功能进行了描述。
研究结果与讨论
表1：10例罕见的PLXNA1双等位基因变异和单等位基因新发变异案例及其临床特征
在10位神经发育障碍患者中，有7位携带PLXNA1双等位基因变异，三位携带单等位基因新发变异。这些变异导致了中枢神经系统受损，主要的表型特征包括全面发育迟缓、先天性大脑异常和眼部异常，而三位携带单等位基因变异的患者都出现了癫痫的临床表现。所报道的PLXNA1中的双等位基因和单等位基因变异具有明显的重叠表型谱。
通过结构建模，该研究也发现了PLXNA1基因错义变异会导致蛋白结构扭曲，而对斑马鱼的研究也表明了plxna1a和plxna1b对中枢神经系统和眼睛在胚胎时期的发育有重要的作用。
对于二倍体生物来说，大部分都会遗传父母各一个等位基因并且在同等水平上表达（biallelic）。但是有一些基因，他们会展现出一种完全的等位基因表达失衡的形式，从而导致只有其中的一个等位基因能获得表达（monoallelic）（图1)[1]。迄今已发现至少超过30个明确致病基因可表现出隐性（biallelic）和显性（monoallelic）两种遗传模式[2]。这种等位基因异质性在某种程度上可解释相关致病变异的功能结局，这些致病变异包括功能丧失型、功能获得型以及显性负效应型等。
图1:不同类型的单等位基因表达[1]
基于此，该研究对致病机制也提出了一个假想，与细胞外Plexin-A1结构域相关的双等位基因变异会导致二聚体的形成减少或者受体蛋白的缺乏，而与细胞内Plexin-A结构域相关的单等位基因变异可能通过显性负效应导致下游信号传导的受损。该研究认为在细胞内只有一个等位基因表达的情况下，细胞外的受体二聚化以及配体结合是正常进行的；但细胞内的单等位基因变异可能会通过显性负效应抑制细胞外的二聚化Plexin-A1受体大分子，此假设也得到了其他相关研究的支持。
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