氯氮平的疗效与副作用机制（25）？原创师建国心声经典
目录
1、历史回顾
2、氯氮平的作用机制
3、氯氮平的应用
4、氯氮平与其他药物之间的相互作用
5、氯氮平主要不良反应的应对策略
6、氯氮平治疗难治性精神分裂症的策略
7、氯氮平如何治疗精神分裂症的阴性症状？
8、氯氮平有助于治疗双相障碍
9、氯氮平有助于治疗多巴胺超敏性精神病
10、如何合理应用氯氮平？
11、氯氮平口腔崩解片与氯氮平普通片的区别？
12、如何让氯氮平治疗更有效？
13、氯氮平都治不好：如何应对？
10、如何合理应用氯氮平？
合理使用氯氮平首先需要以氯氮平药代动力学为基础，这是决定氯氮平剂量的主要因素。氯氮平的代谢依赖于细胞色素PA2(CYP1A2)，其药代动力学变化与其他CYP1A2药物相似。
感染对CYP1A2的抑制作用最早见于茶碱。两项被西方氯氮平研究者忽视的研究表明，中国人的氯氮平代谢低于白种人。一项使用咖啡因的对照研究表明，东亚人的CYP1A2活性较低。现在已经清楚的是，所有亚洲人的氯氮平代谢率均较低，氯氮平剂量应是美国人剂量的一半。
美国ZuckerHillside医院JoseMRubio及JohnMKane对现有证据进行了回顾，旨在围绕合理使用氯氮平给出实用的循证学建议，全文在线发表于ActaPsychiatrScand.。专家建议开始氯氮平治疗前应完善的检查及注意事项：
（1）生命体征
①体温：38℃？
使用氯氮平前，若患者出现发热，则需要排查潜在原因并加以处理，因为治疗早期的发热可能掩盖氯氮平的某些可能危及生命的严重副作用（如心肌炎）。
②心率：次/分？
使用氯氮平前，心率应控制在次/分以下。如果患者存在不明原因的心动过速，则咨询药师。
③血压：直立位收缩压下降＞20mmHg，或舒张压下降10mmHg？确认患者是否存在脱水，优化原有降压方案。如果直立性低血压持续存在，则咨询药师，因为氯氮平可能恶化直立性低血压，尤其是老年人。
（2）代谢指标
糖化血红蛋白，体重指数（BMI）或空腹血脂高于正常值上限？氯氮平可能恶化代谢指标。可咨询药师，以尽可能降低氯氮平对躯体健康的影响。
（3）全血细胞计数
中性粒细胞计数绝对值＜（良性种族性中性粒细胞减少症患者＜0）？
在中性粒细胞恢复正常之前，不应开始氯氮平治疗。
（4）心电图
QTc间期ms（男性）或ms（女性）？如有可能，应去除已知可延长QTc间期的联用药物。
建议更合理使用氯氮平应基于以下三个方面：首先，对全球氯氮平药品说明书进行修订，以反映氯氮平药代动力学的进展；其次，使用氯氮平时进行治疗药物监测（TDM）以实现剂量个体化；再次，缓慢而个体化的剂量滴定方案，定期监测C-反应蛋白（CRP），可以一定程度上避免心肌炎和其他氯氮平诱发的炎症。C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）是指在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质（急性蛋白）。CRP可以激活补体和加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞，在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用。
全球各地的氯氮平药品说明书应报告：亚洲人需要的剂量是美国处方剂量的一半；临床医生应注意，氯氮平患者的肺炎可能是高度致命的；氯氮平诱发的心肌炎在剂量增加期间可通过缓慢的个体化滴定速度来降低其发生率。
如何克服氯氮平耐药性：氯氮平药物男女有别！
氯氮平、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑、利培酮及齐拉西酮，可引心电图异常及锥体外系症状，且女性均明显高于男性；利培酮可引起女性催乳素水平升高，导致骨质疏松和性功能障碍的发生率高于男性。氯氮平和奥氮平主要通过CYP1A2代谢。
研究证明：女性肝药酶CYP1A2的活性低于男性，在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显高于男性病人。
口服避孕药可抑制CYP1A2活性，可提高氯氮平、奥氮平的体内血药浓度。在确定给药剂量时，对女性患者必须询问是否服用避孕药或激素替代剂。
氯氮平可引起致命的粒细胞减少症，发生率约0.8%，多数发生在开始治疗后的3个月内。女性病人粒细胞减少症的发生率高于男性。用药前、用药的头3个月、用药后至少1个月，每周均应进行白细胞分类计数检查。
参考文献：
1.NewmanWJ,etal.Rediscoveringclozapine:Afteraturbulenthistory,currentguidanceoninitiatingandmonitoring.CurrentPsychiatryJuly;15(7):42-46,48-49.
2.Neurotherapeutics.Jul;14(3):-.ClozapineasaModelforAntipsychoticDevelopment.
3.ActaPsychiatrScand.Apr;(4):-.Theimpactofclozapineonhospitaluse:asystematicreviewandmeta-analysis.
4.KimDD,BarrAM,HonerWG,ProcyshynRM.ReversalofDopamineSupersensitivityasaMechanismofActionofClozapine.PsychotherPsychosom.Jul19:1-2.doi:10./.[Epubaheadofprint]
5.AmJTher.Mar/Apr;25(2):e-e.ClozapineRechallengeAfterMajorAdverseEffects:ClinicalGuidelinesBasedonCases.
6.RubioJM,KaneJM.Howandwhentouseclozapine.ActaPsychiatrScand.Oct11.doi:10./acps..[Epubaheadofprint]
7.KimDD,BarrAM,LuC,etal.Clozapine-AssociatedObsessive-CompulsiveSymptomsandTheirManagement:ASystematicReviewandAnalysisofReportedCases[publishedonlineaheadofprint,Feb11].PsychotherPsychosom.;1–10.doi:10./
8.MeyerJM,StahlSM.TheClozapineHandbook.CambridgeUniversityPress;.
9.SiskindD,NielsenJ.Clozapine:afinebalance[J].ActaPsychiatricaScandinavica,,(3):-.
10.NICKZAGORSKI.HowtoManageUltra-ResistantSchizophrenia.PublishedOnline:4Feb.
