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IFNγ是HLH细胞因子风暴中的驱动因子。
噬血细胞综合征（HPS），又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），是一组由各种原因导致T淋巴细胞和单核巨噬细胞过度增殖活化引起全身高炎症反应的临床综合征。细胞因子风暴是该病的关键环节，细胞因子在HLH的早期快速诊断、鉴别诊断、分层治疗、疗效评估和预后判断等方面均具有重要意义。基于此，医学界特别邀请了来自浙江大医院徐晓*教授为我们分享HLH细胞因子领域的临床与学术经验。
发病机制错综复杂
HLH有核心驱动因素吗？
按照是否存在明确的HLH相关基因异常，HLH可分为“原发性”和“继发性”两大类。目前报道的HLH相关基因有余种，其中相对明确的HLH致病基因有17种[1]。对不同致病基因导致的HLH进行研究后，科学家们发现了几种不同的初始发病机制。
徐晓*教授介绍，“家族性HLH（FHL）是最经典的HLH，其发病与细胞*功能缺陷密切相关。”在该类人群中，患者体内细胞*性T淋巴细胞/自然杀伤细胞（CTL/NK）中的穿孔素或细胞脱颗粒功能缺陷，细胞*功能受到影响，以致于靶细胞得不到清除，CTL/NK细胞和巨噬细胞等持续活化，不断分泌细胞因子和趋化因子导致细胞因子风暴，最终发生HLH。
“除了细胞*功能缺陷以外，遗传性因素导致的细胞信号传导异常也可导致HLH。”徐晓*教授继续指出。在研究其他基因缺陷导致的原发性HLH，如X连锁淋巴增生性疾病（XLP）和部分EB病*驱动型HLH时，发现CTL细胞*功能保留，但T淋巴细胞信号传导及T、B淋巴细胞相互作用异常，导致机体免疫缺陷，进而引起HLH[2]。最后，徐晓*教授补充道，“在NLRC4基因缺陷引起的自身炎症性疾病中，炎症小体功能异常，导致巨噬细胞相比健康个体出现异常活化，最终也可导致HLH发生。”
在继发性HLH中，EB病*相关HLH（EBV-HLH）最经典，但其具体发病机制至今尚未完全明确。徐晓*教授提出，“目前最主要的推测是EBV进入T细胞和NK细胞后，整合到细胞基因组，激活分泌细胞因子的信号通路，导致细胞因子风暴，引起HLH的发生。”
无论是原发性还是继发性HLH，细胞因子风暴都是其发病机制的终末通路。徐晓*教授指出，“在细胞因子风暴的形成过程中，会形成相关环路。在这个环路中多种细胞因子水平均增高。但通过动物实验及临床研究发现，该环路中最重要的细胞因子是IFNγ和IL-10，并且IFNγ在其中起到关键驱动作用。我们团队早在年发现HLH患者体内IFNγ明显增高，并且增高程度相比其他发热性疾病，如脓*症来说更为显著[3]。”此外，在小鼠HLH动物模型中也发现了IFNγ增高，采用抗体对IFNγ进行中和干预后，发现小鼠存活率有所提高[4]。
另外，由于高水平IFNγ能够直接影响肝功能及凝血功能[5]，因此临床上也可应用IFNγ水平辅助评估HLH病情危重程度及预后。徐晓*教授介绍，“我们最近启动了基于细胞因子的HLH分层治疗研究。通过前期对大量样本的病例分析，发现在EBV-HLH中以IFNγ为主，辅以IL-10对病情危险度分层，其中低危病人8周死亡率是0%，高危病人8周死亡率是41.2%。”可以得知，IFNγ在HLH细胞因子风暴中有重要地位，可谓是“核心驱动因子”。
细胞因子谱分层
HLH诊疗新思路
“细胞因子谱对于HLH的早期诊断与鉴别诊断、指导分层治疗以及治疗过程中的监测具有很重要的价值。”徐晓*教授表示。
“细胞因子谱在HLH诊断方面有早期预警、早期诊断的价值，如果根据5/8标准，即符合HLH-诊断标准8条中的5条，很多病人在达到这个标准时病情已经比较危重了，治疗上可能会比较棘手。由于细胞因子是HLH驱动因素，它的增高比一些临床症状来得更早。我们在临床上发现，在有的病例中根据细胞因子谱标准甚至可以比5/8标准提前十几天确诊。”徐晓*教授指出。
“细胞因子谱还可用于HLH和各类发热性疾病的鉴别诊断。HLH早期可出现不明原因的发热，如何与其他发热性疾病鉴别？HLH治疗过程中经常出现发热，如何判断发热是由于HLH未控制，抑或其他感染性疾病导致？细胞因子谱或许可以给出答案。”徐晓*教授指出。HLH的细胞因子谱比较特异，主要表现为IFNγ、IL-10显著增高、IL-6轻度增高，在血液肿瘤科发热患儿中，若IFNγ75ng/L且IL-ng/L，其诊断HLH的灵敏度和特异度分别为93.0%和98.9%[6]，而感染或脓*症主要表现为IL-6明显增高，IFNγ一般正常或轻度增高，其他药物热、淋巴瘤、病*感染的细胞因子谱表现也有不同程度的差异。
在HLH的治疗方面，强调分层治疗，即根据病因和病情严重程度进行治疗，能够实现“精准化”治疗的目标，避免过度化疗，减少并发症，提高治愈率。“在细胞因子谱指导HLH的分层治疗方面，我们做了非常多的探索，也总结出一套自己的经验。”徐晓*教授表示。
图1细胞因子谱指导HLH分层治疗
注：“HLH5/8标准”指HLH-诊断标准8条中的5条；“细胞因子谱标准”指IFNγ75ng/L且IL-ng/L；“Dex”指地塞米松；“VP-16”指依托泊苷。
“启动初始治疗后，还需要不断评估病情，动态监测细胞因子情况，根据治疗反应及时调整治疗方案。”徐晓*教授继续阐述。启动治疗后的48~72h是重要的评估点，治疗反应良好者体温可降至正常，细胞因子正常或较治疗前下降75%以上，这样可维持原治疗方案。但对于仍有发热或细胞因子下降不明显，仍表现为HLH的细胞因子谱者，考虑治疗效果不佳，需要调整治疗策略[7]。
基于细胞因子谱
如何选择HLH治疗药物？
细胞因子风暴是不同类型HLH发病机制的终末通路，因此控制细胞因子风暴是治疗的关键。如芦可替尼，这是一种JAK1/2抑制剂，可有效降低细胞因子水平。“我们从既往治疗HLH的经验中观察到，芦可替尼对于轻症患者来说治疗效果较好，能够快速降低细胞因子水平，但应用于部分复发难治患者时，细胞因子水平可在降低后出现再次升高，预示病情复发、治疗失败。”徐晓*教授回忆道。
在众多升高的细胞因子中，IFNγ是HLH形成细胞因子风暴中的驱动因子。依马利尤单抗作为一种抗IFNγ的单克隆抗体，能够有效中和IFNγ，使下游JAK-STAT信号通路及单核巨噬细胞激活受限，从而抑制细胞因子的分泌。目前已被国家药品监督管理局批准，用于治疗难治性、复发性或进展性、或对常规疗法不耐受的原发性HLH成人和儿童（新生儿及以上）患者。
“结合NI--04这项临床研究的结果来看[8]，复发难治患者经依马利尤单抗治疗后获得了非常高的临床缓解率，治疗效果相当不错，并且后续桥接造血干细胞移植的治疗效果也非常好。”徐晓*教授总结道。
当下细胞因子谱越来越广泛地应用于HLH诊疗。徐晓*教授提出：
“发病初期IFNγ＞pg/ml的患者在所有类型的HLH患者群里8周死亡率超过50%，对于这部分危重患者是否可以及早启动抗IFNγ单抗治疗，以期降低IFNγ水平、阻止病情进展？其次，对于经细胞因子谱评估后认为对常规治疗反应不佳的这部分患者，是否也可以尽早启动依马利尤单抗治疗，以期改善患者长期生存率？最后，对于IFNγ低水平的HLH患者，如XLP，是否应用抗IFNγ单抗也能见效？未来我们在这些方面可以进行更多探索。”
专家简介
徐晓*教授
浙江大医院小儿血液肿瘤中心副主任、血液肿瘤科副主任
博士、研究生导师、副研究员
中华医学会儿科分会血液学组委员
中国抗癌协会第八届小儿肿瘤专业委员会秘书长
中国抗癌协会小儿肿瘤专委会内科学组副组长
全国细胞因子与疾病联盟秘书长
中国妇幼保健协会儿童疾病和保健分会秘书长
中国妇幼保健协会脐带血应用专委会青委会副组长
浙江省医学会血液学分会委员
浙江省医学会儿科分会血液学组副组长
浙江省医师协会儿科医师分会、血液医师分会委员
浙江省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常委
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会常委
参考文献：
[1]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会儿科学分会血液学组,噬血细胞综合征中国专家联盟.中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(年版)[J].中华医学杂志,,(20)
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[2]ParvanehN,FilipovichAH,BorkhardtA.PrimaryimmunodeficienciespredisposedtoEpstein-Barrvirus-drivenhaematologicaldiseases[J].BrJHaematol,,(5):-.
[3]TangY,XuX,SongH,etal.EarlydiagnosticandprognosticsignificanceofaspecificTh1/Th2cytokinepatterninchildrenwithhaemophagocyticsyndrome[J].BrJHaematol,,(1)4-91.
[4]JordanMB,HildemanD,KapplerJ,etal.Ananimalmodelofhemophagocyticlymphohistiocytosis(HLH):CD8+Tcellsandinterferongammaareessentialforthedisorder[J].Blood,,(3):-.
[5]刘炜,赵利敏,王天有.噬血细胞性淋巴组织细胞增多症发病机制及诊疗新进展[J].中华儿科杂志,,59(4):-.
[6]XuXJ,TangYM,SongH,etal.Diagnosticaccuracyofaspecificcytokinepatterninhemophagocyticlymphohistiocytosisinchildren[J].JPediatr,,(6):-.
[7]徐晓*,汤永民.以细胞因子谱指导噬血细胞综合征的精准诊治[J].中华医学杂志,,(28):-.
[8]LocatelliF,JordanMB,AllenC,etal.EmapalumabinChildrenwithPrimaryHemophagocyticLymphohistiocytosis[J].NEnglJMed,,(19):-.
审批号:NP-,审批时间：年10月
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