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作者简介
李玉秀教授
医院内分泌科主任医师
医学博士、博士研究生导师
医院内分泌科副主任、中华医学内分泌学会第十一届委员会委员、中华医学会内分泌学分会肥胖学组副组长、海峡两岸医药交流协会糖尿病专业委员会主任委员、中国研究型学会糖尿病专业委员会副主任委员、中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会副主任委员、北京市医学会内分泌学会分会常务委员、中国女医师学会糖尿病专业委员会委员、国家医师资格考试临床类试题开发委员会委员、内分泌组组长、中华内分泌代谢杂志、中华老年多器官疾病杂志等编委。
随着医疗技术的不断发展，糖尿病的治疗方法日趋多元化，但仍不能实现对血糖的完全有效控制。而胰岛素泵通过人工智能控制的胰岛素输注装置实现相对精准的胰岛素输注，可以最大程度地模拟人体胰岛素的生理性分泌模式，从而更好地实现血糖管理。但胰岛素泵在使用过程中，胰岛素制剂的物理和化学稳定性是不容忽视的重要问题。本文将结合最新胰岛素泵技术发展，把握最新指南与临床循证要点，全面了解速效胰岛素类似物在胰岛素泵治疗中的优势。
“对症治疗”，综合管理
胰岛素泵技术的进步带来临床多方获益
随着经济发展、生活水平提高、人口老龄化以及生活方式转变，糖尿病已成为影响人类健康的全球性公共卫生问题。胰岛素治疗在糖尿病的管理中扮演着非常重要的角色，胰岛素强化治疗方案主要包括每日多次皮下胰岛素注射（MDI）和持续皮下胰岛素输注（CSⅡ），CSⅡ即胰岛素泵。近50年来，胰岛素泵治疗是糖尿病技术最显著的进步之一。自20世纪60年代美国最早提出持续皮下胰岛素输注的概念以来，随着机械电子科技的发展、信息化的进步和人工智能的应用，胰岛素泵已经发展到智能化的血糖管理闭环模式。新型胰岛素泵的问世和新功能的融合为临床管理糖尿病提供了更多、更优的选择[1]。
相较于传统的MDI治疗方案，CSⅡ具有多方面的治疗优势和临床获益。在控糖有效性与安全性方面，CSⅡ治疗可更好地降低T1DM和T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，缩短血糖达标时间[2-7]。CSⅡ还可显著降低低血糖发生风险，缩短低血糖持续时间[6,8-10]；另外，通过调整餐前大剂量模式、基础输注量以及分段基础率，CSⅡ可有效减少黎明现象和餐后高血糖等原因导致的血糖波动[11-12]；因CSⅡ治疗持续多次小剂量皮下泵入胰岛素，故减少了皮下组织中胰岛素的堆积和吸收变异的风险[1]；并且由于CSⅡ更好地模拟了生理性胰岛素分泌，在达到相同疗效时相较于MDI治疗可相对减少胰岛素治疗所导致的体重增加[7]。在降低糖尿病并发症的发生风险方面，与MDI治疗相比，CSⅡ治疗可降低T1DM患者严重低血糖和糖尿病酮症酸中*的风险[13]。此外，CSⅡ治疗减少了患者每日多次注射的负担，帮助患者在进食、运动方面更为灵活，提高了生活质量，同时也可提高患者的质量调整生命年（QALY），具有良好的成本效益[14-17]。可见，CSⅡ治疗带来了多重临床获益。
把握机制，洞悉本质制剂稳定性影响胰岛素泵用药选择
胰岛素泵在使用过程中，可能会因输液管路的问题（移位、堵塞），导致胰岛素输注异常，使患者面临酮症和糖尿病酮症酸中*（DKA）的风险，因此，必须及早识别和管理[18]。胰岛素泵导管中堵塞的物质为胰岛素的等电点沉淀物、胰岛素纤维或纤维蛋白沉积，因此，胰岛素制剂的稳定性是胰岛素泵中药物选择的重要考量因素之一[19,20]。
蛋白质分子主要以两性离子形式存在，当处于等电点时，蛋白质的溶解度最小，最易形成沉淀物[21]。在胰岛素泵给药过程中，由于二氧化碳的不断渗入，使导管内溶液的pH值逐渐降低而趋近于胰岛素制剂的等电点，进而发生等电点沉淀[20]。Poulsen等人进行的研究提示，在与赖脯胰岛素、常规人胰岛素和谷赖胰岛素的比较中，门冬胰岛素都是对抗等电点沉淀能力最强和最晚发生沉淀的产品[20,22]。目前含锌胰岛素制剂包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素、所有人胰岛素以及生理分泌的胰岛素，而谷赖胰岛素不含锌[23]。胰岛素制剂中将锌作为稳定剂的目的是增加胰岛素的稳定性，促使胰岛素自身结合成六聚体，减少胰岛素纤维化[24,25]，进而可减少管路堵塞。当用于胰岛素泵时，稳定性强的胰岛素制剂较少形成沉淀和纤维化，从而减少管路阻塞。门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素用于胰岛素泵的药代动力学特性、理化稳定性以及泵兼容性的研究[26,27]发现，门冬胰岛素用于胰岛素泵的理化稳定性最强，总堵管率最低。门冬胰岛素的良好稳定性，获得了《中国胰岛素泵治疗指南（年版）》的推荐[1]。
循证为基，指南为纲速效胰岛素类似物是胰岛素泵治疗的理想选择
胰岛素泵中理想的胰岛素制剂应具备适用人群广泛、起效及代谢迅速、有效控制血糖、无免疫原性、性质稳定、等电点低、不易纤维化和堵塞的特性[28]。随着胰岛素泵临床应用的不断推广，需要制定临床指南以规范其使用。年我国发布了第一部《中国胰岛素泵治疗指南》，并分别于年、年和年进行了3次更新。《中国胰岛素泵治疗指南（年版）》推荐[1]，对于T1DM患者、需要长期多次胰岛素注射治疗的T2DM患者、T2DM患者短期胰岛素强化治疗、围手术期高血糖患者、和妊娠期高血糖患者，CSⅡ较MDI疗效更优。
天然人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，其中B链的20~29位氨基酸是两个胰岛素分子相互作用形成双聚体、进而形成六聚体的重要区域。速效胰岛素类似物的结构基础在于修改影响与胰岛素六聚体形成相关的氨基酸类型或附加离子，使之不易形成稳定的六聚体，注射到皮下后可快速解离为单体迅速吸收入血而发挥作用[29]。作为速效胰岛素类似物的门冬胰岛素，是将人胰岛素B链第28位脯氨酸用天门冬氨酸替代，使其注射后更易于在皮下形成单体，而溶液配方中加入的锌离子使其易形成稳定的六聚体，延长其皮下注射后由六聚体解离为单体的时间，延迟胰岛素的吸收[30]。
作为速效胰岛素类似物，门冬胰岛素注射液（诺和锐）制剂稳定，并且在胰岛素泵中不易发生堵管等不良反应[27,31]。一项随机对照研究（RCT）比较了门冬胰岛素、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素在标准CSⅡ导管使用过程中的早期（3天内）和晚期（5天内）的堵管情况[27]，结果显示，门冬胰岛素、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素的早期堵管率分别是2.3%、6.9%、11.6%，晚期的堵管率则分别为9.2%、40.9%、15.7%，谷赖胰岛素的估计堵管风险是门冬胰岛素的6.8倍（OR6.8，P=0.）。另一项临床RCT[31]，比较门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素在胰岛素泵中的使用情况，结果显示，门冬胰岛素、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素在胰岛素泵中不能解释的高血糖（血糖＞16.7mmol/L）和/或堵管发生率分别为1.32%、2.02%和1.54%（P＜0.），表明了门冬胰岛素在胰岛素泵中的稳定性好。综上可见，相较于赖脯胰岛素和谷赖胰岛素，门冬胰岛素在CSⅡ治疗中堵管风险更低，可更好保证治疗效果。综合指南与多项研究结果可知，门冬胰岛素是理想的泵中优选速效胰岛素类似物。
为更好地发挥CSⅡ的治疗优势，更好地控制糖尿病及其并发症，提高糖尿病综合防治水平，改善患者生活质量，未来还需在现有条件下积极创新，规范治疗。尤其是近10年来，CSⅡ取得了重大进展，随着技术的不断成熟和产品的升级换代，将胰岛素泵与实时动态血糖监测系统完美整合的闭环胰岛素泵是未来的发展趋势，有望实现精准控糖和数字化诊疗[1]。
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